近日，广东工业大学环境健康与污染控制研究院、环境科学与工程学院安太成教授团队题为《Daily exposure to low concentrations of Tetrabromobisphenol A interferes with the thyroid hormone pathway in HepG2 cells》的学术论文在国家自然科学基金委主办的期刊Fundamental Research (2023, 3, 384-391; https://doi.org/10.1016/j.fmre.2022.03.019)杂志上发表。论文的第一作者兼通讯作者为安太成教授，第二作者为硕士毕业生卢莉蓉。该论文主要关注低剂量四溴双酚A（TBBPA）长期暴露的细胞内分泌干扰毒性内在分子机制方面的研究，系统揭示了TBBPA的类T3效应，即发现它可以介导甲状腺激素受体基因高表达，进而激活甲状腺激素信号通路，从而导致其对人体细胞具有一定的损伤效应。该研究为TBBPA的内分泌毒性及其人体健康评估的研究提供了分子层面的实验支撑，对其人体健康评估具有一定的理论指导意义。

论文DOI: https://doi.org/10.1016/j.fmre.2022.03.019

四溴双酚A（TBBPA）是一种使用最广泛的溴代阻燃剂，在生产和使用过程中，可以通过呼吸、饮食和皮肤接触等暴露方式进入体内。随着含TBBPA产品的使用越来越多，中国东部地区室内灰尘中的TBBPA浓度已达到相对较高的水平，明显增加了人类的暴露风险。许多生物检测方面的研究已经在人体血浆中检测到了TBBPA的存在，也有研究发现职业暴露人群中的TBBPA浓度明显高于普通人群。近几年的研究表明：暴露于TBBPA可能会导致鲤鱼和大鼠的DNA损伤，并且在RNA水平上影响其正常生理过程。TBBPA会增加斑马鱼尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酶（UGT）编码基因的表达，这可能会影响甲状腺素（T4）代谢并导致其神经行为改变。这些结果表明：暴露于TBBPA可引起小鼠和斑马鱼基因表达的变化，并干扰其内分泌系统、神经发育和其他生理活动。然而，TBBPA对人体细胞暴露方面的健康风险仍不是非常清楚。

TBBPA由于与T4结构相似，与转甲状腺素(TTR)具有结合亲和力，甚至结合力强于T4。已有研究表明TBBPA干扰甲状腺激素信号通路，从而改变细胞内T3与T4的比率。在我们前期的研究中，我们已经发现每天暴露于低剂量TBBPA会引起氧化应激，诱导细胞凋亡，并激活HepG2细胞中的Ras信号通路，通过成纤维细胞生长因子促进细胞增殖和存活(Lu L.R. et al., J. Hazard. Mater., 2022, 416: 125797; https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2021.125797)。在本论文的研究中发现: TBBPA每日暴露，在第一代和第二代HepG2细胞中，TBBPA抑制了甲状腺激素受体基因的表达，然而随着暴露时间的延长，甲状腺激素受体基因表达逐渐上调，并在第五代暴露中保持稳定的高水平。由此可见每日暴露于低浓度TBBPA可激活HepG2细胞中的甲状腺激素信号通路，而该效应能够被甲状腺激素受体拮抗剂抵消，随之对Ras的基因调控也被抵消，这意味着甲状腺激素信号通路对Ras信号通路有一定的激活影响。以上结论揭示了每日暴露TBBPA会逐渐激活HepG2细胞的甲状腺激素信号通路，从而介导细胞存活的调节机制，即Ras信号通路。这些发现对TBBPA内分泌系统干扰机制的分析与揭示TBBPA的生长发育毒性均具有非常重要的研究意义。

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论文的英文摘要附如下：

ABSTRACT:

Tetrabromobisphenol A (TBBPA) is a flame retardant that adversely affects the environment and human health. The present study exposed HepG2 cells to low concentrations of TBBPA daily to investigate the changes in gene regulation, mainly related to pathways associated with the endocrine system. The quantitative polymerase chain reaction (qPCR) confirmed that prolonged exposure gradually activated the thyroid hormone and parathyroid hormone signaling pathways. The expression levels of genes related to the thyroid hormone signaling pathway were upregulated (1.15−8.54 times) after five generations of exposure to 1 and 81 nM TBBPA. Furthermore, co-exposure to 81 nM TBBPA and 0.5 nM thyroid hormone receptor antagonist for five generations significantly reduced the expression of thyroid hormone and parathyroid hormone receptors. Meanwhile, 81 nM TBBPA inhibited the activation of the Ras pathway and downregulated Ras gene expression level (3.7 times), indicating the association between the toxic effect and thyroid hormone receptors. Additionally, our experiments revealed that the thyroid hormone pathway regulated the induction of the Ras signaling pathway by TBBPA. The study thus proves that daily exposure to TBBPA interferes with the thyroid hormone signaling pathway and subsequently the endocrine system.